Spotlight NIER and Roche4U Lennart Bongartz

From NIER

Lennart Bongartz studeerde geneeskunde in het UMCU. Tijdens een stage bij de afdeling Nefrologie raakte hij aan de praat met een klinisch cardioloog die in de kliniek veel patiënten met eindstadium nierfalen in combinatie met grote cardiale problemen zag, maar eigenlijk niet wist waardoor die veroorzaakt werden en wat hij er aan kon doen. Bongartz: ‘Dat klonk erg intrigerend en samen met hem, een nefroloog en een nefrologisch onderzoeker zijn we gaan zoeken naar wetenschappelijke evidence die het hart en de nier met elkaar verbindt.’ Dit onderzoek leidde tot een theoretische review, die in 2005 werd gepubliceerd. In mei 2006 begon Bongartz als arts-onderzoeker in het UMCU met zijn promotieonderzoek, dat zich nu in de eindfase bevindt. In oktober start hij met zijn specialisatie tot cardioloog. ‘Het wetenschappelijke aspect van de geneeskunde heeft me altijd aangetrokken: problemen uit de kliniek mee terug nemen naar de tekentafel en daarover nadenken. Ik vind het vooral erg leuk om de interactie aan te gaan met mensen die allemaal op hun eigen manier kennis hebben van nefrologische en cardiologische aspecten en om al die inzichten samen te brengen. Wat mij ook interesseert is de verbinding tussen de ervaringen uit de kliniek en de basale wetenschap. Het ligt daarom ook in de planning om ook tijdens mijn opleiding als cardioloog betrokken te blijven bij het onderzoek.’

Achtergrond

De review uit 2005 is de basis voor het huidige onderzoek van Bongartz. ‘Patiënten met chronisch nierfalen hebben een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van hartproblemen en dat gaat gepaard met een slechte prognose. Maar ook bij patiënten met chronisch hartfalen is de achteruitgang van de nierfunctie een sterke onafhankelijke voorspeller van mortaliteit. We hebben toen een pathofysiologisch model opgezet, dat we ‘the cardiorenal connection’ noemden. Daarin gingen we uit van vier ‘cardiorenale connectoren’: het renine-angiotensine-systeem, het sympathisch zenuwstelsel, inflammatie en disbalans tussen stikstof-oxide (NO) en oxidatieve stress. We hebben dit model gepostuleerd om daarmee een basis te leggen om de toegenomen morbiditeit en mortaliteit te kunnen verklaren bij patiënten met het cardiorenaal syndroom.’ De klinische tak van het onderzoek is de EPOCARESstudie, die al eerder in de Roche 4U Update is besproken. Bongartz is echter de dierexperimentele kant opgegaan.‘Het model van de ‘cardiorenal connection’ is gebaseerd op de klinische veronderstelling dat hart- en nierfalen elkaar beïnvloeden en versterken, dus dat er echt duidelijk orgaan-orgaan interactie is. Direct bewijs voor die interactie was er echter nog niet. We kunnen dat namelijk niet uit patiëntenonderzoek halen, omdat je dan geen histologische eindpunten hebt en geen gecontroleerd ziekteverloop. In proefdiermodellen kun je de ziekte gecontroleerd aanbrengen, met veel minder variatie en in een gestandaardiseerd tijdspad. Een ander voordeel is dat je ook longitudinaal naar de orgaan-orgaan interactie kunt kijken.’

Hypothese

Bongartz: ’De hypothese achter onze definitie van het cardiorenaal syndroom is dat chronisch nierfalen of chronisch hartfalen een proces in gang zet dat het falen van het andere orgaan versnelt. Daarbij spelen de interacties tussen de vier eerder genoemde cardiorenale connectoren een rol: ze blijven elkaar stimuleren en aanjagen, waardoor er schade ontstaat. Hetzelfde proces wordt zowel bij chronisch nierfalen als bij hartfalen aangeschakeld, en het maakt geen verschil welk van die twee als eerste optreedt. We hebben dat proces geprobeerd te vangen in een proefdiermodel, zodat we de orgaan-orgaan interacties kunnen beschrijven en bestuderen. Om natuurlijk uiteindelijk interventies te kunnen toepassen die de vicieuze cirkel doorbreken.’

Werkwijze

Bongartz heeft bij ratten chronisch nierfalen geïnduceerd door vijfzesde nefrectomie toe te passen, waarbij eerst een nier werd weggenomen en na een week ook de polen van de contralaterale nier, zodat een zesde aan nefronen overblijft. Binnen een periode van vier tot zes weken ontwikkelt zich dan stabiel chronisch nierfalen. Na acht weken werd de linker coronair afgebonden zodat de ratten een hartinfarct kregen en zich hartfalen ontwikkelt. Er waren drie controlegroepen: gezonde dieren die sham geopereerd waren; dieren met enkel nierfalen en een sham-operatie voor de coronairligatie en dieren met enkel een hartinfarct.. Na het hartinfarct werden de ratten nog zes weken vervolgd en werden om de twee weken metingen verricht, zoals echocardiografie om de hartfunctie te bekijken, bloedafname en eiwit in de urine. Ook is de creatinineklaring onderzocht, zijn aan het einde van de onderzoeksperiode invasieve hemodynamische metingen gedaan van de linkerventrikeldrukken en is de eindorgaanschade in de ratten bekeken.

Resultaten en conclusie

Bongartz: ‘We konden in het model laten zien dat gecontroleerd aangebracht pre-existent chronisch nierfalen bij de rat het herstel na een hartaanval verslechtert. Ondanks dat ten gevolge van het hartinfarct de tensie veel lager wordt in de dieren met chronisch nierfalen, zien we daar veel meer glomerulaire schade. Daarnaast zagen we al kort na het infarct een toename van de dilatatie van het hart die uiteindelijk leidde tot een grotere achteruitgang van de ejectie fractie en mortaliteit. Ook de diastolische functie verslechterde bij deze groep verder dan bij dieren met enkel nier- of hartfalen. De andere kant op stimuleert het hartinfarct, en het hartfalen dat daarop volgt, het optreden van nog meer glomerulaire schade bij ratten met chronisch nierfalen. Het is voor het eerst dat we in een model van chronisch nierfalen en chronisch hartfalen hebben kunnen laten zien dat er interactie is tussen het pre-existente nierfalen en het hartfalen en dat dat meer orgaanschade geeft dan de enkelvoudige interventies. Er is dus duidelijk sprake van orgaan-orgaan interactie.

Aandacht

Bongartz: ‘Het cardiorenaal syndroom heeft de laatste jaren veel aandacht verworven. Een slechte nierfunctie wordt in het cardiovasculaire risicoprofiel steeds belangrijker en het belang van het plegen van interventies om achteruitgang van de nierfunctie te voorkomen is inmiddels onomstreden. Ik hoop dat we steeds verder kunnen uitsplitsen wat de belangrijkste parameters zijn die we moeten volgen bij patiënten en ook ontdekken wat de tools zijn waarmee we die patiënten effectief kunnen behandelen. Het gaat zeker nog een aantal jaar duren voordat we dat allemaal op een rij hebben, want het is een enorm complex onderwerp. Ik ben in ieder geval blij dat er steeds meer aandacht aan besteed wordt en dat er steeds meer interactie is tussen nefrologen en cardiologen.’